脂质纳米颗粒作为 C0VID-19 mRNA 疫苗的重要组成部分，在有效保护 mRNA 和将 mRNA 转运到细胞的过程中发挥关键作用。裸的 DNA 或 RNA 在体液中容易被核酸酶迅速降解，难以在靶组织中积累。且免疫系统也能够识别并降解外源性的核酸引发免疫反应。

基于 DNA 或 RNA 的基因疗法遇到的最大问题便是药物递送。为了实现安全有效的核酸递送，科学家们开发了脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle, LNP）以?；ず怂岵槐唤到猓畲笙薅鹊叵虬邢赴菟?，并减少核酸对脱靶细胞的暴露。

1. 脂质体：最早出现的脂质纳米粒

“脂质体"一词出现于上世纪六十年代，当时发现封闭的脂质双层囊泡能在水中自发形成。脂质体是一种纳米载体，由一个或几个脂质双层组成，大小在 20 nM 到 1000 nM 之间，亲水性药物可以封闭在脂质体的水性内部区域，而疏水性药物可以包裹在脂双层的烃链区域中[1]。因此，脂质体被广泛研究用于药物输送。脂质体能够稳定用于治疗的化合物并克服细胞和组织吸收的障碍[2][3]，改善化合物对疾病部位的靶向性，从而减少在非靶器官中的积累[4]。根据给药途径和疾病部位，结合不同递送平台的脂质体可以进一步改善封装化合物的递送。

图 1. 不同类型脂质体药物递送系统的示意图[4]。 (A) 传统脂质体；(B) 聚乙二醇化脂质体；(C) 配体靶向脂质体；(D) 治疗诊断脂质体。

2. 脂质纳米颗粒的组成

脂质纳米颗粒是由一个 (单层) 或多个 (多层) 磷脂双层组成的球形囊泡，通常由四种成分组成：阳离子脂质 、辅助脂质、胆固醇 和聚乙二醇化脂质。

图 2. 含有 mRNA 的脂质纳米颗粒的示意图[1]。

3. 脂质纳米颗粒的应用

已知超过 40% 治疗癌症的小分子药物在水中溶解度低，而脂质体作为药物递送系统能够封装这些药物并提高其水溶性，降低了药物对正常组织的毒性，延长了药物的停留时间。许多脂质纳米颗粒药物制剂已经被广泛应用于许多临床试验，作为抗癌、抗炎、抗生素、抗真菌、麻醉剂和其他药物和基因疗法的递送系统，尤其是在递送核酸药物领域。
例如，最早获批的脂质体药物 Doxil，一种抗肿瘤药物阿霉素的脂质纳米粒制剂，使用纳米颗粒延长在人血浆中的循环时间，同时降低阿霉素的心脏毒性。
其次，核酸药物，一种在脂质纳米颗粒负载的 siRNA 药物，可减少肝脏中转甲状腺素蛋白的形成，最近获得 FDA 批准用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性。它是最早获批脂质纳米颗粒制剂核酸药物，被视作核酸疗法发展的重要里程碑。
此外，脂质纳米颗粒最新的成功应用是 Pfizer/BioNTech 和 Moderna 获批上市的两种 C0VID-19 mRNA 疫苗的递送载体。两种 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒的组成非常相似。

不过，未经修饰的脂质纳米颗粒同样具有局限性。脂质纳米颗?；嵩诟卧嗷?，缺乏肝脏以外器官靶向选择性。
一篇题为"Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis" 的文章中，研究团队通过文库筛选发现 N 系列脂质（尾部含有酰胺键）制备的纳米颗粒能够选择性地将 Cre mRNA 递送到小鼠肺中，而且只要调整 N 系列脂质的头部结构就可以实现靶向不同的肺细胞类型（图 4）。
在 306-N16B LNP 中，33.6% 的肺内皮细胞被转染，1.5% 的上皮细胞和 1.9% 的巨噬细胞被转染。而 113-N16B LNP 优先将 Cre mRNA 传递给内皮细胞（占内皮细胞总数的 69.6%），但也传递给巨噬细胞 (18.9%) 和上皮细胞 (7.3%) 。这一研究有助于解决脂质纳米颗粒向肝脏以外器官（如肺和肾）的有效递送的问题。

4. 小结

脂质纳米颗粒能够将不同药物（mRNA、siRNA和小分子药物等）包封并可控地输送到体内的特定部位，这使得它们对治疗多种疾病非常有用。随着相关技术的发展相信脂质纳米颗?；岚镏嘁┪锸迪指咝У菟汀?/p>

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